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赵素文课题组与合作团队揭示A类GPCR的共同激活机制

2020-01-14

近来,我校iHuman研讨所PI/生命学院赵素文助理教授课题组与协作研讨团队在eLife上宣布题为“Common activation mechanism of class A GPCRs”的论文,初次提醒了完好衔接配体结合口袋和G蛋白偶联区域的A类G蛋白偶联受体的一起激活通路,并取得相关功用性试验验证。这项效果不只加深了人们对GPCR信号转导机制的知道,并且对靶向GPCR的药物研制和孤儿受体的功用研讨都具有重要的指导意义。

GPCR是人体内最大的膜蛋白超宗族,参加视觉、嗅觉、味觉、神经传递、内分泌和免疫应对等生理功用,在细胞信号转导中有着要害作用。A类GPCR,是GPCR超宗族中最大也是研讨最多的。GPCR的激活本质上是胞外侧激动剂结合和胞内侧下流效应蛋白招募相互耦合的别构进程,即受体从非激活态到激活态的构象改变。前人研讨多选用结构生物学、NMR等研讨特定受体,对宗族层面的一起激活机制研讨十分缺少。

图1. GPCR介导跨膜信号转导的示意图

在本次宣布的文章中,研讨人员开发了一个核算生物学结构来定量和体系地描绘激活进程中的构象变化,即用残基触摸打分点评残基对触摸强度,从而将三维的结构信息转化为二维的残基触摸打分网络并由此完结对激活进程中残基构象变化的准确描绘。经过对A宗族45个受体的234个结构的RRCS剖析,咱们初次发现A类GPCR中存在一条由34组残基对构成的一起激活通路。这一通路完好衔接配体结合口袋和G蛋白偶联区域,并有机整合这些序列保存但空间疏离的模体,在残基层面提醒了GPCR怎么被激活、TM6为什么会翘起、各模体间怎么相互配合完结跨膜信号转导的机制和进程。

研讨团队选用试验手法对要害氨基酸残基进行骤变,在受体继续激活或失活状况先验证了这一一起激活通路。此外,研讨团队还发现GPCR致病骤变显着富集在受体一起激活通路上,直接反映了一起激活通路上这些位点的重要性。作为行使激活功用的模块,一起激活通路使配体结合口袋和G蛋白偶联区域能够独立演化。研讨人员以为,这或许能够解说为什么上下这两个口袋的残基组成如此多样化,这种多样性使得GPCR成为最巨大、最成功的细胞信号转导宗族。

赵素文课题组周庆同助理研讨员和中国科学院上海药物研讨所/国家新药挑选中心/复旦大学王明伟课题组杨德华研讨员为一起榜首作者,赵素文助理教授、王明伟研讨员和英国剑桥的医学研讨委员会分子生物学试验室Madan Babu博士为一起通讯作者,上海科技大学iHuman研讨所为榜首完结单位。参加该项研讨的还有美国奥古斯塔大学的科学家等。

图2. A类GPCR的一起激活通路

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